Question

2019年诺贝尔生理学或医学奖授予在低氧感应方面做出贡献的科学家。研究发现合成促红细胞生成素（EPO）的细胞持续表达低氧诱导因子（HIF-1α）。 在氧气供应正常时，HIF-1α合成后很快被蛋白酶体降解；在氧气供应不足时，HIF-1α不被降解，细胞内积累的HIF-1α可促进EPO的合成，使红细胞增多以适应低氧环境，相关机理如下图所示。此外，该研究可为癌症等诸多疾病的治疗提供新思路。

（1）HIF-1α 被彻底水解的产物是_____，被降解所需要的条件有_______。（答出两个）

（2）如果氧气供应不足，HIF-1α通过核孔进入细胞核，与其他因子（ARNT）一起与EPO基因上游的调控序列结合，增强该基因的_______，使EPO合成和分泌增加。EPO刺激骨髓造血干细胞，使其__________，生成大量红细胞，从而提高氧气的运输能力。

（3）正常情况下，氧气进入细胞，细胞内的HIF-1α在脯氨酸羟化酶的作用下被羟基化，最终被降解。如果将细胞中的脯氨酸羟化酶基因敲除，EPO基因的表达水平会______（填“升高”或“降低”），其原因是______________________________________________。

（4）一些实体肿瘤（如肝癌）中的毛细血管生成滞后，限制了肿瘤的快速发展。研究发现，血管内皮生长因子能促进血管内皮细胞增殖和毛细血管的生成。假设血管内皮生长因子的合成与EPO合成的调节途径类似，且有两个途径：途径①相当于图中HIF—1α的降解过程，途径②相当于HIF-1α对EPO合成的调控过程。为了限制肿瘤快速增长，可以通过调节途径①和途径②来实现，进行调节的思路是________________________。

Answer

）氨基酸 正常氧、蛋白酶体、脯氨酸羟化酶等 转录 增殖分化 升高 HIF—1α无法降解，细胞内积累过多，促进EPO基因表达 促进途径①进行，抑制途径②进行

【解析】

由题意可知，在常氧条件下，HIF-1α在脯氨酸羟化酶、蛋白酶体的作用下会被降解；在缺氧条件下，HIF-1α会进入细胞核中，与ARNT结合，可以促进EPO的合成。

（1）HIF-1α 可以被蛋白酶降解，说明其化学本质是蛋白质，故其被彻底水解的产物是氨基酸，由题目信息可知，在常氧条件下，HIF-1α在脯氨酸羟化酶、蛋白酶体的作用下会被降解。

（2）如果氧气供应不足，HIF-1α会与其他因子（ARNT）一起，增强EPO基因的转录，使EPO合成和分泌增加。EPO刺激骨髓造血干细胞，使其增值分化，生成大量红细胞，从而提高氧气的运输能力。

（3）如果将细胞中的脯氨酸羟化酶基因敲除，HIF-1α不能被降解，会在细胞内积累，会促进EPO基因的表达，故EPO基因的表达水平会升高。

（4）由题意可知，一些实体肿瘤（如肝癌）中的毛细血管生成滞后，会限制肿瘤的快速发展。故可以通过该促进途径①进行即血管内皮生长因子的降解，抑制途径②进行及抑制血管生成，从而限制肿瘤快速增长。